免疫检查点抑制剂(ICIs)靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD1）/程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）；细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体可通过阻断上述免疫检查点通路[1]的抑制性免疫调节来增强人体的抗肿瘤免疫反应。由于肿瘤和正常细胞具有相似的抗原，一个激活的免疫系统可以同时杀死肿瘤和攻击正常的人体组织，在身体的各个系统中引起免疫相关的不良反应[2,3]。免疫相关的不良事件(irAE)可影响所有器官[4]。ICI相关性肝炎(IRH)是一种常见的IrAE[5]。当肝损伤程度为1或2级时，大多数可以缓解。由于皮质类固醇和免疫抑制剂治疗对3级和4级肝损伤很难获得良好的疗效，因此死亡很常见[7]。我们报告了一个病例，其中首次使用双分子血浆吸附系统(DPMAS)结合血浆交换(PE)在PD-1抑制剂造成严重肝损伤的患者中取得了令人满意的结果。病例基本信息OFGRA患者主诉：男，75岁，食管癌术后一年现病史：患者3月前因食管癌术后淋巴结转移就医于我院，给予mg卡瑞利珠单抗qd/3w;卡培他滨1.5gbid口服两周停一周；治疗2周期后；患者于2周前出现食欲不振，尿黄，肝功能异常就诊于我科。既往史：既往无病毒性肝炎家族史；无酗酒史；无血液病史；无输血，使用血液制品或血吸虫病史；无近期不干净饮食史；个人史和家族史：无接触新型冠状病毒史；家人健康，无肺结核或者其他传染病史，无遗传病家族史；体检：体格检查显示：血压/82mmHg;心率67次/分；呼吸18次/分；体温：36.5℃；皮肤颜色黑暗，可以观察到皮肤，巩膜发黄；其他体检包括：无手掌红斑，无蜘蛛痣，心肺听诊时，无明显异常，腹部柔软，不膨胀，不硬，无反弹压痛。运动性迟钝为阴性，两条腿均无水肿。实验室检查：肝功能每周监测，前4周正常，第五周异常。卡培他滨和卡瑞利珠单抗已停用，但患者的肝功能继续恶化（图1）。患者无甲型肝炎或酒精中毒史；无EB病毒感染、巨细胞病毒、抗核抗体和线粒体抗体均呈阴性。影像学检查：腹部超声和磁共振胰胆管造影(MRCP)，以排除胆道阻塞。诊断结果：该患者被临床诊断为急性肝功能衰竭。肝活检的病理分析显示，广泛的腺泡炎症和坏死、胆汁淤积、胆管损伤、大量嗜酸性粒细胞浸润，以及T8+细胞的强免疫组化染色。因此，患者被诊断为卡瑞利珠单抗引起的与IRH相关的药物诱导肝损伤（图2）。治疗方案患者每天服用熊去氧胆酸(UDCA)和甲泼尼松龙(MP)40mg。ALT和AST水平下降；然而，血清总胆红素(TBIL)、碱性磷酸酶(ALP)和谷氨酰胺转氨酶(GGT)水平进一步升高（图1）。凝血酶原时间为19s，国际标准化比率为1.8。患者对皮质类固醇的临床反应不良，因此，10d后停止激素治疗，每2-3d采用DPMAS+PE治疗。治疗方法：股静脉穿刺，经血浆分离器分离血细胞和血浆，采用阴离子胆红素吸附柱（中国珠海健帆；BS）和HA型树脂半灌注装置（中国珠海健帆，HA-II）进行血浆吸附，血浆处理量（手术流程图3）。在DPMAS循环结束时，使用单个血泵回收吸附柱中的血浆，而留下血浆分离器继续进行PE，交换量为mL；治疗结果两轮DPMAS+PE后，患者的食欲明显改善，尿的黄色减轻，继续进行UDCA治疗。经过五轮的治疗后。出院后4周时肝功能正常。未发现肝功能异常，并继续进行卡培他滨治疗。讨论OFGRAIN由CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂引起的IRH的发生率分别小于10%和约5%，PD-1/PD-L1联合使用CTLA-4抑制剂的发生率高达33%，3-4级肝损伤约占14%，IRH通常在用药后1-3个月发生，也可以在任何时候出现。使用两种ICIs和CTLA-4抑制剂联合化疗/靶向治疗的肝癌患者的IRH发生率高于单独使用PD-1抑制剂治疗的患者，与ICI相关的肝损伤的主要临床症状包括无症状的ALT和/或AST升高，伴或不伴TBIL升高；此外，一些患者还会出现发热、发烧、疲劳、黄疸和体重增加等症状。大多数轻度肝炎患者的影像学表现正常；此外，中度至重度肝炎患者也有非特异性表现，如肝肿大、门静脉周围水肿和门静脉周围淋巴结病。常见的病理特征包括小叶性肝炎、中枢性炎症和坏死；门静脉病变通常为轻度。CTLA-4抑制剂会引起类似的CD4+和CD8+T细胞浸润肝脏组织和PD-1/PD-L1抑制剂主要导致CD8+T细胞浸润。在这个案例的报告中，病理检查显示了CD8+T细胞在肝脏中的高表达。胆管损伤也是一种常见的病理表现，尤其是胆汁淤积和高黄疸患者。我们最近发现了一例胆管损伤的病例（未发表）。一些学者已经报道了这个问题存在特定的肉芽瘤，如纤维性肉芽瘤，但仅限于病例报告。为了诊断与ICI相关的肝炎，必须排除活性病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、血栓栓塞事件、转移性疾病进展和其他肝病，并研究药物组合（如对乙酰氨基酚、抗生素和化疗药物）的影响。在这种情况下，我们同时使用了卡培他滨和卡瑞利珠单抗，因此很难确定IRH是否是由卡培他滨引起的。肝功能修复后，再次使用卡培他平后无肝功能异常。采用RUCAM量表评分。总分1（发病时间+2、疗程、0、危险因素+1、伴随药物-1、搜索非药物病例+1、既往药物肝毒性信息0、药物再给药反应-2）也排除了肝损伤发生与卡培他滨使用之间的相关性。根据CTCAE第4.03版（表3）对肝毒性的严重程度进行分级。1级[AST/ALT3×、ALP/GGT2.5×、总胆红素(TB)1.5×正常上限(ULN)和TBIL1.5×ULN]患者通常可以继续使用ICI。2级（AST/ALT3-5×ALP/GGT2.5-5×和TB1.5-3×ULN）需要ICI停用，口服泼尼松0.5-1mg/kg/d，一个月内逐渐降低；3级（AST/ALT/ALP/GGT5-20×和TB3-10×ULN）和4级（AST/ALT/ALP/GGT20×和TB3-10×ULN）需要ICI停用；3d后，如无改善，口服1~2mg/kg/d或抗胸腺细胞球蛋白。不推荐英夫利昔单抗，因为其潜在的肝衰竭风险。ICI相关的胆汁性肝炎(主要是胆红素，ALP和GGT水平升高)，可能具有皮质类固醇耐药性，预后差。然而，腹部超声或MRCP是需要排除的胆道阻塞因子。在一项对日本名接受ICI治疗的患者的研究中，56人患有促肾上腺皮质释放激素，11人（19.6%)为肝细胞型，34人(60.7%）为胆汁淤积型，胆汁淤积占主导地位。肝活检有助于诊断和评估肝炎的严重程度，并指导个性化治疗，这对复杂、严重和难治性病例是必要的。虽然在黄疸上升阶段给该患者服用MP(40mg/d)，但ALT和AST水平下降，而ALP、GGT和TBIL水平升高而不是下降。显然，它对皮质类固醇有耐药性。肝活检显示，除了广泛的小叶炎症外，还有胆管损伤和严重的胆汁淤积症。未发现大规模或次规模坏死，也未诊断为急性肝衰竭，这与胆汁淤积型肝炎的病理表现一致。血液吸附技术是一种利用不同吸附剂去除血液中内源性或外源性毒素的血液净化方法。为了减少吸附剂诱导的血细胞损伤，血浆分离技术可以结合来吸附分离的血浆，即血浆吸附。DPMAS可改善高胆红素血症、明显的炎症因子，减少炎症反应综合征，阻断肝衰竭的发生和发展，并显著改善肝衰竭的预后。DPMAS可以一次处理超过mL的血浆。我们之前使用DPMAS和顺序PE来治疗甲状腺危机和严重肝损伤。此外，我们使用DPMAS治疗一名患有严重ICI相关肝损伤的患者。病人的肝功能改善了一段时间。然而，由于长期的皮质类固醇和吗替麦考酚酯(MMF)治疗，发生了严重的继发性感染和感染性休克，患者最终死于多器官衰竭。然而，我们可以看出，这种组合可以修复肝损伤与严重的胆汁淤积症。之前的一项研究报告说，一名76岁的恶性黑色素瘤患者在使用伊匹姆单抗(抗CTLA-4)后出现肝功能恶化(TBIL和ALT水平异常)。使用皮质类固醇（2mg/kg/d）和MMF（1.5g/d）不能缓解。最后，患者接受了5次PE治疗，同时减少了皮质类固醇和MMF。DPMAS与PE结合可以治疗ICI相关的肝损伤，因为它可以去除血液中的炎症因子、胆红素、肌酐和其他小分子物质。其他可能的机制包括淋巴细胞增殖和功能的变化，可能使淋巴细胞对免疫抑制药物和化疗药物敏感，以及免疫系统的变化，包括B细胞和T细胞的数量和激活、T抑制功能的增强以及辅助T细胞Th1/Th2。这些免疫能力细胞的数量和功能的变化降低了与ICI相关的肝损伤的严重程度。研究结论最近，报道了6例关于无皮质激素治疗的继发性肝功能改善的高水平肝炎的病例，这表明了根据生化学和组织学的严重程度进行个体化治疗的重要性，避免不必要的可能的全身性皮质醇治疗。一般来说，ICIs引起的严重肝损伤很罕见。大多数3-4级或以上的肝损伤对皮质类固醇治疗很敏感，对于轻度肝损伤不使用皮质醇也可以减轻。参考文献：WorldJClinCasesJune16;9(17):-预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
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