中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：罗勤，柳志红
作者单位：中医院心内科
本文刊登于《中国实用内科杂志》年第42卷第3期指南与共识栏目基金项目：北京市自然科学基金项目（）；首都临床特色应用研究（Z）DOI：10./j.nk030108引用本文：罗勤，柳志红.《中国肺动脉高压诊断与治疗指南（版）》解读——动脉性肺动脉高压的治疗[J].中国实用内科杂志,,42(3):-.
摘要：动脉性肺动脉高压（PAH）为恶性进展性疾病。随着PAH靶向药物的广泛应用，患者预后较前明显改善。在肺动脉高压中心确诊的PAH初始治疗患者，建议其接受一般治疗及支持治疗。其中，对于特发性PAH、药物相关性PAH和遗传性PAH患者应进行急性血管反应试验，评估应用钙通道阻滞剂治疗。急性血管反应试验阴性的PAH患者建议应用初始靶向药物联合治疗，高危患者建议联合静脉前列环素类药物。治疗3~6个月进行随访评估，若为低危状态应继续治疗并规律随访；若为中危状态，推荐联合使用靶向药物；若为高危状态，建议使用包括静脉注射前列环素类药物的联合治疗方案，并进行肺移植评估。
关键词：动脉性肺动脉高压；危险分层；靶向药物；联合治疗
肺动脉高压是指肺动脉压力超过一定界值的一种血流动力学异常状态，可导致右心负荷增大和右心功能不全，从而引起一系列临床表现。肺动脉高压并非一种独立的疾病，既可来源于肺血管自身的病变，也可继发于其他心、肺或系统性疾病等。年WHO在法国埃维昂召开的第二届肺动脉高压国际研讨会上，首次制定了肺动脉高压临床分类标准，并在此后不断进行修订。年《中国肺动脉高压诊断与治疗指南》（简称“指南”）仍将其分为五大类。
动脉性肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension，PAH）属于第一大类的肺动脉高压，包括特发性PAH、遗传性PAH、药物和毒物相关PAH、疾病相关PAH（结缔组织疾病、人类免疫缺陷病毒感染、门脉高压、先天性心脏病和血吸虫病）、长期对钙通道阻滞剂有效的PAH、具有明显肺静脉和（或）肺毛细血管受累的PAH。PAH虽然相对比较少见，但被认为是恶性进展性疾病。在没有靶向药物的年代，其中位生存时间仅2.8年。
近些年随着对PAH发病机制和病理生理学研究的深入，前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂等靶向药物广泛用于临床，使PAH患者预后较20年前有了极大改善。指南根据近年新的循证医学证据，对PAH的治疗进行了一些推荐或建议。
本文将对指南关于PAH的治疗进行解读，以期能更好地帮助临床医师在实践中应用。
1PAH的危险分层对PAH患者准确的危险分层有助于监测疾病进展、指导用药，以及确定转诊和评估肺移植时机[1]。由于临床上尚无任何单一指标能够提供全面的诊断和预后信息，因此，欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲呼吸病学会（ERS）肺动脉高压指南建议联合应用多项指标，依据估算的1年死亡风险将肺动脉高压患者进行危险分层，低危、中危、高危患者的死亡风险分别为5%、5%~10%、10%。美国REVEAL队列研究通过对患者随访分析，计算得出REVEAL肺动脉高压风险评分。这一评分计算的风险分数范围从0分（最低风险）至22分（最高风险），对于患者诊断后1年的生存率有较好的预测效果，而连续多次评价风险评分，也对患者的长期生存有预测作用[2]。
最近3个注册登记研究的回顾性分析证实了基于基线或随访中多个参数评估方法与生存率或无事件生存率有着明确关系[3-5]。指南推荐根据年第6届世界肺动脉高压研讨会简化版评估量表，将PAH患者分为低危、中危和高危，这种简化的危险分层的目的是将风险评估与治疗无缝链接。
本刊前期已对PAH危险分层进行了具体解读[6]。所有PAH患者都应在有经验的肺动脉高压诊疗中心，尽早明确诊断，并根据危险分层制定一套完整的治疗策略。
2一般治疗和支持治疗自年ESC肺动脉高压指南以来，关于一般治疗和支持治疗没有大的更新，主要包括避孕、运动康复、心理支持、避免至高海拔地区以及利尿、吸氧、地高辛、补铁等。
鉴于近来有随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）和荟萃分析显示运动康复可以改善PAH患者运动耐量及血流动力学参数，因此建议PAH患者应在药物治疗的基础上，在专业指导下进行运动康复训练（1A类推荐）。
在抗凝治疗方面，尸检结果显示半数以上的特发性PAH患者存在血栓形成，荟萃分析显示华法林抗凝治疗能改善这些患者预后[7]。既往指南推荐对肺动脉高压患者进行抗凝治疗。但这些研究大多是在靶向药物治疗时代前的回顾性研究，缺乏RCT研究数据，且近年PAH注册登记研究与此前研究结果不一致[8]。因此指南推荐对特发性PAH、遗传性PAH和药物相关PAH进行个体化的抗凝治疗（2C类推荐）。
3钙通道阻滞剂（calciumchannelblockers，CCB）在右心导管检查时发现有小部分特发性PAH、药物和毒物相关PAH和遗传性PAH患者急性血管反应试验结果为阳性，其预后优于阴性患者，建议应用CCBs。用于急性血管反应试验的药物包括吸入一氧化氮（NO）、吸入伊洛前列素、静脉用前列环素（依前列醇）和静脉用腺苷。急性血管反应试验阳性的标准为：用药后平均肺动脉压力（meanpulmonaryarterialpressure，mPAP）下降幅度≥10mmHg（1mmHg=0.kPa），且mPAP值下降到≤40mmHg，同时心输出量增加或不变。在相关因素所致PAH中，对血管扩张剂的反应性不能预测CCBs的长期疗效，不建议常规进行急性血管扩张试验。
对于急性肺血管扩张试验阳性的患者，可用的CCBs包括硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平。心率偏慢者考虑应用硝苯地平和氨氯地平，心率偏快者倾向于应用地尔硫卓。建议起始低剂量，逐渐增加至可耐受的最大剂量，硝苯地平~mg/d，地尔硫卓~mg/d，氨氯地平最高可达20mg/d。
应用CCBs的PAH患者应密切随访，如果患者治疗1年WHO功能维持在Ⅰ或Ⅱ级、血流动力学持续改善，则视为具有良好治疗效果，继续维持原治疗。如果患者治疗效果不佳，即没有达到WHO功能分级Ⅰ或Ⅱ级以及显著的血流动力学改善（接近正常），甚至病情恶化，应给予PAH靶向药物治疗，并逐渐减量直至停用CCBs。因CCBs有潜在的严重副反应例如低血压、右心衰竭等，对未进行急性血管扩张试验或者反应阴性的患者不应该使用CCBs。
4特异性靶向药物治疗目前PAH特异性靶向药物治疗途径主要是内皮素、前列环素和NO途径。过去15年间虽然没有研究发现新的通路，但是新药物和联合治疗策略的临床试验均有进展。RCT研究最重要的进展为主要终点事件从短期的6min步行距离（6MWD）改善变更为临床长期有效性如PAH临床恶化，这种改变增加了PAH靶向药物有效性的证据等级。此外，一项荟萃分析纳入23个RCT研究的例PAH患者，结果显示，与安慰剂治疗相比，靶向药物能将14周时的全因死亡风险降低44%[9]。
另一项荟萃分析纳入17个RCT研究的例PAH患者，结果显示，与单药治疗相比，联合治疗能将临床恶化风险降低35%[10]。年发表的AMBITION研究显示，在新诊断的PAH患者中，与单药治疗相比，初始联合治疗可进一步降低首次临床恶化事件发生率。在治疗24周时，初始联合治疗可更大幅度降低N末端B型利钠肽原水平，更好地改善6MWD。证实WHO功能Ⅱ~Ⅲ级的PAH患者尽早接受联合治疗可更多地获益[11]。
基于以上循证医学证据及大量临床经验，指南建议对急性血管反应试验阴性的中危、低危患者给予初始口服联合治疗。而对于初始口服联合治疗的有效性与安全性尚不清楚的某些特殊情况的PAH患者，建议起始单药治疗，包括：
（1）特发性PAH、遗传性PAH、疾病相关性PAH患者，若急性肺血管反应试验阳性，应接受最大耐受剂量的钙拮抗剂治疗，使患者临床症状、运动耐量、mPAP和肺血管阻力达到并维持在接近正常；
（2）长期接受单药治疗（高于5~10年），症状稳定处于低危状态的患者；
（3）年龄75岁，存在射血分数保留心力衰竭的多个危险因素（高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动、肥胖）；
（4）怀疑或者高度可能是肺静脉闭塞症和（或）肺毛细血管瘤的患者；
（5）人类免疫缺陷病毒或门脉高压或者未矫正的先天性心脏病相关PAH；
（6）轻症PAH患者（即WHO功能Ⅰ级、肺血管阻力4WU、mPAP30mmHg、超声心动图示右心室功能正常）；
（7）联合治疗无法获得或有禁忌证者（如严重肝脏疾病）。
靶向药物常规用法及常见不良反应见表1。目前对于单药靶向治疗间缺乏头对头的比较，药物选择主要根据靶向药物适应证、给药方式、不良反应、药物相互作用，以及患者依从性、靶向药物可及性以及当地医保政策和医生的经验来选择。对于靶向药物的联合治疗推荐不同通路的靶向药物进行联合，同一条通路靶向药物不建议联合应用，尤其5型磷酸二酯酶抑制剂与利奥西呱联合为禁忌。
（△点击可查看大图）5球囊房间隔造口术球囊房间隔造口术可建立心房内右向左分流以降低右心的压力，增加左心室前负荷和心排量。然而，房间隔造口术不能根本上降低肺动脉压力，改善肺血管阻力。一项荟萃分析研究显示，球囊房间隔造口术后48h内、30d内和超过30d的病死率分别为4.8%、14.6%和37.7%，超过30d后，患者的病死率明显升高[12]。因此，建议将球囊房间隔造口术作为充分内科治疗效果不佳等待肺移植的桥接治疗，且应在有经验的中心进行，术前需经过仔细评估。基线右房平均压20mmHg且在呼吸空气静息状态下氧饱和度85%时，不能行球囊房间隔造口术。
6肺移植或心肺移植PAH患者肺移植术后5年生存率为45%~50%，生活质量明显提高。因此，当PAH患者对治疗反应不佳，尽管接受口服联合治疗但死亡风险仍不低时，应尽早考虑转诊至肺移植中心。对于怀疑药物治疗反应差的PAH患者如肺静脉闭塞病，也推荐尽早转诊移植中心。早期转诊策略可确保患者有时间考虑到肺移植的所有后果，并可充分评估并优化移植前的状态。实际临床上，PAH患者通常到了疾病晚期或病情迅速恶化时才被转诊，这样不利于患者详细评估，从而可能失去其接受移植的机会。早期转诊至移植中心并不意味着立即列入移植名单，而是为了在完整评估的基础上，为后续出现临床恶化时，可以使患者快速列入移植名单。
7定期随访肺动脉高压是一个慢性进展性疾病，需要在肺动脉高压中心对PAH患者常规进行定期评估。随访中需要了解以下情况：（1）自上次评估以来是否有临床恶化的证据；（2）如果有，临床恶化是由肺动脉高压进展引起还是因为合并疾病引起；（3）右心室功能是否稳定；（4）现在的疾病状况是否达到低危状态。因此，除定期对预后进行评估外，还需要评估合并症如是否有心律失常等。
此外，还需要评估药物不良反应包括血常规、肝肾功能、电解质，以及口服华法林患者需要定期检测国际标准化比值等。除此之外，肌钙蛋白、尿酸、铁代谢以及甲状腺功能应该至少1年检测1次或当患者出现临床恶化时检测。
8PAH治疗策略PAH患者的治疗流程见图1。指南指出，尽管不少靶向药物应用于临床，但目前这些靶向药物还很难使肺动脉压力降至正常，因此，需要对PAH患者进行危险分层来确定治疗目标。临床医师在初次接诊和每次随访PAH患者时均应根据患者基线及随访指标准确地进行危险分层，给予充分的药物治疗，使PAH患者病情达到或维持低危状态。对于优化药物治疗仍不能达到低危的患者，需要考虑肺移植评估。对于病情持续恶化患者，可考虑球囊房间隔造口术作为姑息性或肺移植术前的桥接治疗。
（点击可查看大图↓↓）
图1 动脉性肺动脉高压治疗流程
9结语该指南制定的PAH治疗流程基于大量循证医学，强调了以达标为目的的治疗策略。因此，在PAH患者管理中，需要定期对患者进行随访，规范危险分层，及时调整治疗方案，以获得更大的临床疗效。
参考文献（略）
中国实用内科杂志实至名归
用者为尚
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