来源：药物评价研究第40卷第8期年8月
[摘要]食品药品监管科学是近十几年发展形成的前沿学科，受到世界科学界和管理界的重视。食品药品监管科学不仅研究制定医药创新产品的监管政策、监管法规构建方法、产品创新技术策略以及各类创新产品的标准等，而且研发评估医药创新产品安全性、有效性、质量及性能和制定科学监管法规具有重要意义，特别在医药产品开发和评价和产品研发、生产、流通监管中具有重要的科学意义和应用价值。分析回顾了国际食品药品监管科学的发展概况，介绍国际药品监管和监管科学发展的情况，希望对该新兴学科发展研究者和管理者获益。
[关键词]监管科学；科学监管，食品；药品；研究者；管理者
食品药品监管科学（RegulatoryScience）是国际上近十几年发展形成的医药产品监管的前沿学科，不仅研究制定医药创新产品的监管政策、监管法规构建方法、产品创新技术策略以及各类创新产品的标准等，而且研发评估医药创新产品安全性、有效性、质量及性能的新技术、新方法或新工具等；其研究范围和应用领域极为广泛，具有前瞻性、高技术特点。在美国食品药品监督管理局（FDA）倡导下，该学科已引起欧美发达国家食品药品监管部门的高度重视，有力推动了健康科技相关产业的创新发展与新业态的形成，成为争夺新一代医药产业国际话语权的重要阵地。在我国，监管科学的发展还处于起步阶段，充分了解其基本架构和国际上的发展现状，可以更好地结合自身面临的实际问题和监管制度，有特色地进行建设和加以应用。
年笔者曾在《药物评价研究》杂志介绍了14年笔者曾在《药物评价研究》杂志介绍了国际食品药品监管科学发展的一些信息，吴曙霞等、谭德讲等和田圆圆等也分别发表过相关文章论述国外监管科学的发展情况。本文综述分析世界监管科学的发展状况，供读者、研究者和管理者参考，也以此文献给年全国药品监管科学大会。
1监管科学发展历史
监管科学经过几十年的发展，“监管”一词早在年就出现，而第一个认识到监管科学性质的研究者是AlvinWeinberg先生，他于年在科学与传播科学方面描述了用于评估电离辐射的影响的科学过程。“监管科学”是在年代后期，在新成立的美国环境保护局（EPA）面临这个科学问题时，由AlanMoghissi博士提出。年春，AlanMoghissi倡导成立弗吉尼亚州联邦监管科学研究所，作为一个非营利组织，目的是在科学和监管体系之间进行科学研究，并在《技术与创新》杂志发表题为“管理科学创新：新科学进化”的文章，提供了对监管科学历史的广泛描述，包括各种对管理科学的看法，导致FDA接受监管科学。
监管科学是各种行业规定的科学和技术基础，特别是涉及健康或安全的行业。如在美国FDA、EPA和职业安全健康管理局（TheOccupationalSafetyandHealthAdministration，OSHA）采用这些科学原则开展包括食品和医疗产品监管。“监管科学”是制定监管事务和监管法律的科学基础，监管机构涉及行政或法律规定的基础，它与条例法规的科学基础密切相关，从而使法规的颁布、实施、遵守或执行具有科学性。
另一个对监管科学有贡献的专家是日本的MitsuruUchiyama博士。年，日本国立卫生研究所的MitsuruUchiyama博士用日文提出了相关“监管科学”的内容，并认为这是日本国立卫生研究所的一个新的学科分支。然而直到年，他才用英文在药物技术（Pharmaceuticaltechnology）杂志上第一次提出“regulatoryscience”这一概念。
美国FDA于年提出用“监管科学”这一概念解决医药等“科学产品”（包括有型产品、知识和信息）有益地传播，因此得到了FDA的重视，并将其确定为FDA在21世纪重点推动的学科。美国FDA自年以来，连续发布了多个白皮书系统地回顾、分析并改进已实行近半个世纪的药品监管策略。FDA出台多个相关文件推进监管科学的实施。年美国FDA发起组织全球监管科学峰会，讨论世界各国在医药产品开发过程中的热点监管问题，以推进医药产业的健康发展。美国FDA时任局长Hamburg博士于年为《Science》杂志撰写社论，系统阐述了监管科学的重要性。
至今，监管科学的定义越来越被公众所接受。该科学是一门评估所监管产品的安全性、有效性、质量及性能的新工具、新标准或新方法的科学。监管科学更是一门高度交叉、研究范围和应用领域广泛的学科。它涉及利用科学工具、信息收集和分析系统，研究数据、人群、健康系统和社会等领域的科学问题，并贯穿医药产品研发的全过程。研究开发的新工具、新方法和开发过程中所产生的知识，均会推动健康科学相关研究方向的发展。美国FDA表示将与合作方共同开发针对创新产品的新型评价工具和方法，并于年进一步发布了“推进医药产品监管科学的战略和实施计划”（StrategyandImplementationPlanforAdvancingRegulatoryScienceforMedicinalProducts）白皮书。
以“监管科学”为关键词从Pubmed网上检索结果看到世界监管科学的研究概貌，年出现“监管”以来，发表论文数量与日俱增，特别年以来，每年均有上千篇研究论文发表（图1）。
2美国监管科学
2.1美国建立监管科学研究机制
进入21世纪后，FDA清醒地认识到正面临着一系列公共卫生方面的挑战，包括科技迅猛发展带来的产品巨变、许多领域的知识和研究能力呈爆炸式增长以及全球化等问题；为了迎接这些与过去相比更加复杂的挑战，实现其使命，必须在理论基础上从顶端开始进行系统的设计和更多的探索研究。
年，FDA以“关键路径机遇报告”（CriticalPathOpportunitiesReport）白皮书形式正式确立了监管科学的几大任务：提高对于安全性、有效性评价及已上市和审批产品监管的能力；促进现有监管通道的现代化，及时构建新的监管通道；试图将医药产品的研发、审评和生产过程转换成一种更加科学的方式。年在“推进公共卫生监管科学”（AdvancingRegulatoryScienceforPublicHealth）的报告中首次提出了监管科学的基本架构。FDA在年8月公布的“推进监管科学的战略规划”（AdvancingRegulatoryScienceatFDAStrategicPlan）中提出从8个主要领域来推进监管科学的发展，对医药产品开发和评价中用到的科学技术进行彻底的现代化改革，并计划通过构建关键路径模式（theCriticalPathmodel），转变医疗产品的开发、评估、制造和应用等过程的监管理念。在年FDA发布了“推进医药产品监管科学的战略和实施计划”（StrategyandImplementationPlanforAdvancingRegulatoryScienceforMedicinalProducts）白皮书。美国政府的监管科学推进战略规划中8个主要领域包括：促进毒理学技术的现代化，以增进产品的安全性；推动临床评价和个体化医疗的创新，以改善产品开发和患者治疗结果；创造新的方法，以改进产品的生产工艺并提高产品质量；确保食品药品监管机构已经为创新技术的评估做好充分准备；利用各种不同的数据资料，通过信息科学的整合研究以改进健康结局；推行以预防为主的食品安全体系，以保障公共卫生；加快制定医疗对策以抵御各种威胁；进一步发展社会和行为科学，以帮助消费者和专业人员在选择产品时做出知情决策。在该规划中，对每个方向都阐述了意义、未来战略规划和将对公共健康产生的影响。如在“促进毒理学技术的现代化，以增进产品的安全性”中，其“未来战略规划”是根据生命科学和工程学类产品评价的进展，能更好地找出和预测候选产品的是安全性和危害性，以及如何减少动物试验；其“实施战略”包括：探索和建立更能反映人类不良反应的评价模型，如热原体外检测方法的探索研究；找出并评价可用于临床和非临床的生物标识物（biomarker）和指标（endpoint），以便促进诊断、更好地预测和评价治疗活动；建立并使用计算模型和有别于传统生物学的新insilico模型。
由于美国约50%的新鲜水果，20%的新鲜蔬菜以及80%的海鲜均来自国外，还有用于制作药物的活性药物中有80%以上是进口的。随着全球供应链，国际贸易和国外采购食品、饲料和医疗产品等活动越来越多，新的监管挑战也随之而来。因此，FDA在年增加了第9项监管科学推进战略规划：加强全球产品安全网。它依靠全球社区的支持和承诺，确保民众所吃食物和使用的药物的安全性。FDA将为全球范围内的监管体系提供支持和协作，建立一个旨在提高世界各地食品安全能力的伙伴关系，实施FDA在良好的临床实践检查和适量的外国培训计划，参与世界银行全球食品安全基金等。
在药品监管科学方面，为推动监管科学的发展和国际交流合作，FDA自年发起年度性国际会议“监管科学全球峰会”（TheGlobalSummitonRegulatoryScience，GSRS），峰会历年主题见表1。每届峰会召开前组建全球监管科学委员会，邀请来自世界医药业主要国家的监管科学家和行政管理部门的技术专家担任委员。GSRS峰会为全球医药创新产品的监管政策制定者、前沿科学家、转化医学以及医药尖端科技创业者提供一个协同创新平台。我国也有专家参加历届峰会。
2.2FDA监管科学的新动向
最近几年，世界在对于生物学和疾病的生物医学研究方面的投资急增。然而新疗法的发展却正在下降，其成本面向市场的成本却在快速飙升，而投入回报率显著降低（表2）。
美国FDA为有效地利用发展的机会来改善医疗保健的有效性和成果，以应对美国生物技术行业的创新威胁，确保制造优良的医药产品满足患者和市场的需求。一些新兴的医疗技术、治疗手段在近几年取得了迅猛发展。如干细胞产业已成为一种新兴的健康医药产业，并对包括传统再生医学在内的多种不同医学专科及应用技术产生重要影响。预计未来数年干细胞市场年增长率将会高于各国GDP的增长水平。就干细胞产业发展规模上，目前美国是世界第一大国（约占世界65%），其次是欧盟（占20%）及加拿大等国。美国有从事不同类型干细胞研发的公司超过家，如知名的OsirisTherapeutic、StemCellsInc、NeuralStemInc、AdvancedCellTherapies等公司。另外部分传统制药行业巨头也开始从事干细胞的研发，例如Pfizer早已启动了以MSC为主的干细胞制剂的研发。
在相当时间内，由于人们对许多干细胞的基础生物学知识、研发风险因素和临床应用相关的安全性、有效性认识不足，为确保干细胞产业健康稳定地向前发展，建立严格有效的干细胞监管机制和措施。因此，FDA早在干细胞治疗技术真正发展之前就已开始了相关研究和布局。FDA在细胞疗法的早期临床试验监督方面拥有将近20年的丰富经验，早在年针对干细胞的监管，FDA的科学家通过与其他科学家合作，研发出了一种可以确定“干细胞性”，即几种干细胞的分化程度的基因生物标志物。后来科学家制定了相关的测试和标准，以确定不同类型干细胞的存在及其分化程度。目前所建立的方法有效的降低使用具有高污染风险的未分化干细胞以及干细胞产品没有被最终污染的问题。
目前，FDA已经针对干细胞治疗产品的研究和开发形成了科学的监管体系。FDA设有专门的评估中心和管理办公室，根据风险的等级和类别采用分级分类管理模式，以确保细胞产品的安全性和有效性。相关的干细胞治疗产品在未获得FDA批准用于治疗前，必须对产品标注为研究用，并且不能有任何的产品宣传。同时在符合伦理学的基础上由干细胞领域资深研究人员组织可行的Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期临床试验，以确保用于细胞治疗产品的安全性和疗效。
根据药品临床试验申报（InvestigationalNewDrugApplication，IND）相关规定，若在实验期间发生严重的不良反应甚至是死亡事件时必须及时向FDA报告，FDA有权命令任何一项存在安全隐患的临床试验暂缓进行；并且IND监管的所有临床试验每年都必须向FDA提交报告，以便FDA进行监察和审计。
2.3监管科学机构建设
监管决策是一个复杂的系统工程，新开发的用于决策过程的方法或数据需要在它们的适用性和实用性方面得到验证。为促进专注于改善临床前安全性和有效性试验，和利用研究数据来加快和改进药物的开发等工作的进行，FDA与科研机构合作设立监管科学和创新卓越中心（CentersofExcellenceinRegulatoryScienceandInnovation,CERSI）。CSRSI是FDA加强转化产品开发和评估所需科学的一部分，为科学家提供高端的协作研究、科学交流和培训机会。其研究重点在其监管科学战略计划中确定的重点领域。
CSRSI由FDA的首席科学家办公室和整个机构的科学家团队进行管理，与大学合作伙伴和其他合作者密切合作。目前FDA已经建立5个CERSI机构。如年FDA分别在马里兰大学和乔治敦大学开设了当地的CERSI。其中，马里兰大学CSRSI重点是针对FDA战略计划重点在转化毒理学以提高产品安全性、确保FDA准备评估创新型新兴技术并利用不同的数据来改善健康成果研究。这些努力将有助于行业和FDA更多地了解所拥有的数据，加速和改进审查过程。
年，FDA宣布与斯坦福大学和加州大学旧金山分校（UCSF）展开合作，在UCSF药学院联合组建一个监管科学中心，将把合作性研究转化为药物开发。未来UCSF-斯坦福中心将着重在改善临床前安全性和有效性试验、改善临床研究评估方法、利用生物信息学方法加速和改进药物研发领域。UCSF-斯坦福CERSI的基地，将被用来增强监管决策过程中所采用的知识基础。目前FDA还分别与约翰霍普金斯大学，建立的CSRSI优先领域研究重点是改进临床研究和评估、加强社会和行为科学，以支持知情决策和开发新的以预防为重点的食品安全体系研究。耶鲁大学以及梅奥诊所合作设立了CSRSI的研究重点领域包括刺激临床评估和个性化医学创新改善产品开发和患者成果、通过信息学科学改善健康成果以及加强社会和行为科学帮助消费者和专业人士对受监管产品做出明智的决定。该CERSI将使用常规收集的现实世界数据源，与其他现有临床试验数据以及基因组和生物学数据为监管决策，建立FDA能力和部署先进分析方法的能力和确保以患者为中心的监管决策服务。此外FDA还积极设立学术合作中心，与各地高校、州立政府等在食品、药品的监管和培训方面开展合作。如年FDA和阿肯色州在阿肯色大学医学院设立的卓越中心进行联合研究、教育培训、合作和外联，以支持FDA保护和促进公共卫生的使命，尤其是在纳米技术和监管科学方面的培训。
2.4监管科学研究和人才培养
FDA除了从顶端开始设计，起草了上述纲领性文件外，为了促进监管科学的健康发展，填补药品和健康技术研发出现的知识空隙、减少监管决策的不确定性，还设立了专门的内部研究基金和用于与研究机构、大学、社会团体等开展合作的专项预算经费，以促进监管学科成果的实际应用。此外，美国的一些学术机构或独立财团也积极参与该学科的建设。其中有重要作用的是NIH。NIH每年都会根据FDA的倡议和制定相应的课题计划，并公开招标，近几年招标的课题达项之多。这些课题充实了监管科学的内容，给出了建立法规的科学依据，对监管科学这门新学科的发展起有推动作用。
为了发挥监管科学更大更广泛的作用，对其进行课程建设、教学与相关系统培训是非常重要的。在这方面，大学有着先天的优势，是不可忽略的合作伙伴。目前，已有不少大学设置了监管科学这门学科，其中Georgetown大学和Maryland大学还获得了FDA的专项资助以进行合建。在课程设置方面，主要有内容包括有监管科学基础等16类与监管科学相关的课程（表3）。大学根据培养目标设置硕士和博士课程，并可以授予硕士和博士学位。
除了根据需要设置相关课程外，也根据学者的兴趣开展相关的研究工作。如Georgetown大学设置的生物信息学研究和数据共享研究等。这些研究项目可以从FDA或NIH以及特定财团申请到一定的课题经费，他们为推动监管科学的发展做出了贡献。
为了促进监管科学创新与发展，FDA使用各种合同机制和资助激励和资助FDA以外的研究，以解决在重点科学领域内的面临的广泛挑战。自年以来，FDA通过专门的合同机制-广泛代理公告（BroadAgencyAnnouncement，BAA）广泛向外界征求提案，以了解和获得这些领域的最新技术，支持监管科学和创新，使FDA能够通过在FDA有限的专业知识或能力的领域以外，利用外部知识和基础设施来征求创新的想法和方法来开发和评估监管的产品。从而使FDA能够更好地了解创新的科技解决方案，以解决监管科学中的科学问题，完成促进毒理学技术的现代化以增进产品的安全性、推动临床评价和个体化医疗的创新以改善产品开发和病人治疗结果、改进产品的生产工艺并提高产品质量监管，研究对策抵御机制、发展社会和行为科学以帮助消费者和专业人员的知情决策和加强产品安全网等。
3我国药品监管科学的发展
监管科学是科学监管的基础，医药产品竞争的关键是产品质量竞争，监管科学发挥的作用毋庸置疑。成功开发一个药物进入市场是一个漫长的过程。通过国际交流和技术引进，可以推进我国医药新产品研究发展，促进药物研究健康、快速发展。
3.1我国药品产业管理和药品监管的发展历史概述3我国药品监管科学的发展
3.1.1我国药品产业管理发展历史概述
新中国成立时，我国化学制药工业基础十分薄弱，主要是以进口原料药简单加工成制剂，厂房设备简陋，品种少，产量少，处于缺医少药的状态中。年，我国只能生产原料药几十吨。在前30年（-年）中，我国医药工业，是化药工业以自力更生为主，外援为辅。我国第一个五年计划纲要规定，制药工业以发展原料药为重点。原料药发展离不开化学工业基础，而当时我国化学工业基础也很薄弱，化学原料品种少，生产不能等待，化学原料只能由制药企业自行生产。华北制药厂就是“一五”期间前苏联援建我国个重点项目中，华药抗生素配套的玻璃分厂则由民主德国提供设计和主要设备。华北制药厂的投产结束了我国青霉素、链霉素完全依靠进口的历史。总结前30年我国医药工业的发展状况：三年恢复、“一五”计划和试办托拉斯期间，行业的抗生素、磺胺、解热药、维生素、抗结核药、地方病药，从无到有，由小变大，为当时防治严重危害人民健康的传染病、地方病，支援抗美援朝，做出了重要贡献。三年“大跃进”“十年文革”时期，制药工业受到干扰，但是在党和政府领导及广大医药职工的努力下，在原料药生产工艺、制剂生产等方面为保障低价供应发挥了应有的作用。在研制口服避孕药、心血管病药、老年慢性支气管病药、抗肿瘤药、抗寄生虫病和传染病药物方面，仍取得了一些新的进展。
在前30年，通过沿海地区制药企业扩建、改建和新建，以及年代起加强内地建设（当时叫做‘三线’建设和‘小三线’建设），边远省区也有了药厂。当时除了北京医药工业研究院和上海医药工业研究院外，还建立了10余所省、市级研究所，新建、扩建了制药机械厂和药用玻璃厂。药品品种增加，产量扩大，制药工业有了一定的发展基础。
随着改革开放，通向世界的国门打开，一批拥有世界先进生产技术和管理水平的外资企业开始与我国合资建厂。这期间，我国又逐步与国际接轨，实行药品专利，保护知识产权，从而吸引了大批外企进入，带动了我国制药工业对国外先进技术、设备和管理经验的引进、消化、吸收和创新工作，加快GMP推广进程，药品质量稳步提高。新产品、新剂型、新技术、新设备广泛采用，经营理念、管理方法迅速普及，全行业旧貌换新颜。就在外资逐步进入中国之时，改革开放也使得国企焕发青春，民企健康成长。改革、改组、改制，使国有企业不仅仅是生产实体，而且成为集科研、生产、内外贸易为一体的组织，企业的积极性和活力大大提高。开办药厂的框框被打破，一批民营企业应运而生，并获得快速发展。随着资本市场的日益活跃，目前我国已有多家医药企业在上海、深圳乃至海外股票交易所上市。此外，国内生产企业勇登国外市场。除了原料药大量出口外，制剂生产企业正努力在国际市场有所作为。据不完全统计，我国现已通过欧、美、日药品制剂认证的企业有近50家。“九五”、“十五”“十一五”和“十二五”出现一批本土的创新药物。总结年以来的发展，主要有以下几个特点：（1）改革开放，创新的经营理念和国际规范迅速普及，全行业全面发展；（2）举国行动推进了我国创新医药发展；（3）改革开放也使得国企焕发青春，民企健康成长，为提高和满足我国民众用药需求做出巨大贡献；（4）医药行业面临着发展的机遇和挑战，企业为主体的创新意识显著提高，有利中国医药管理体制与国际接轨和有利医药新产品的研发。
通向世界的国门打开，一批拥有世界先进生产技术和管理水平的外资企业开始与我国合资建厂。天津大冢、无锡华瑞、上海施贵宝、西安杨森、苏州胶囊成为第一批医药合资企业。其中天津大冢是年我国家批准的首家合资医药企业。这期间，我国又逐步与国际接轨，实行药品专利，保护知识产权，从而吸引了大批外企进入，带动了我国制药工业对国外先进技术、设备和管理经验的引进、消化、吸收和创新工作，加快GMP推广进程，药品质量稳步提高。新产品、新剂型不断增加，新技术、新设备广泛采用，新的经营理念、管理方法迅速普及，全行业旧貌换新颜。
我国医药产业管理在计划经济和市场经济发展的不同时期有显著变化。近70年间我国医药产业主管部门出现过10次大的调整（表4）。
3.1.2药品监管发展历史概述
根据史料记载和个人经历，认为我国药品监管可以分为3个阶段。
药品管理初级阶段（—年）：解放初期，我国政府为保障人民健康，开始重视医药工业的建立，上世纪50年代开始建立以仿制药品为主题的医药工业体系，60年代正是世界医药发展和药品监管快速发展的时期。我国开始最好白癜风专科医院北京中科白癜风医院路线