世界首例！研发创新型因肠道内细菌引起的病症控制法---转向梦幻的肥胖疫苗、糖尿病疫苗的开发。
本研究要点1、可研发诱导所有黏膜上极高浓度的对抗原具有特异识别能力的免疫球蛋白A（IgA）生成的方法，使细菌感染致死病发的抑制成为可能。2、生活习惯病的代表肥胖和糖尿病的根源在于携带病原的肠道内常在细菌，可通过控制这类肠内细菌来抑制疾病病发。3、在今后各种各样疾病（研究）中，可为以同种肠内细菌为靶向的全新预防方法和治疗方法的确立奠定基础。概要大阪市立大学研究生院医学研究科基因免疫学的植松智教授、藤本康介助教（同时兼任东京大学医科研究所国际黏膜疫苗开发研究中心自然免疫控制领域）等人的研究团队研发出了新型黏膜疫苗，该疫苗不仅能应用于全身黏膜中的致死感染症状，还能应用于引发特异性肠道疾病的肠内细菌的控制。（专利WO//）近年来，随着肠内微生物基因解读研究不断发展，人们逐渐找到了各种疾病与肠道菌群紊乱间的关联性，发现了与病症病发直接相关的携带病原的肠内常在细菌，大多黏膜疫苗也得以研发。然而，目前尚未能找到方法（使人们）通过接种疫苗能自如地激活抗原特异性的黏膜免疫应答，也无法做到不杀死与消化和维持人体正常机能相关、控制疾病的有益菌，而有特异性地只排除常携带病原的肠内细菌。植松教授的研究团队所研发的疫苗在接种后，只在需要感染防御的黏膜面增加抗原，就能诱导产生极高浓度的对抗原具有特异性识别能力的免疫球蛋白A。这种疫苗的研发，使霍乱毒素引发的腹泻的控制、导致肺炎的元凶病菌肺炎链球菌感染的控制、同时导致人体肥胖及糖尿病的肠内常在细菌的控制成为可能。本研究成果于年8月21日在国际科学杂志『Gastroenterology』（IF=19.）上线上发表。免疫球蛋白A免疫球蛋白是指，在消化道等处的黏膜面上发挥黏膜免疫功能，防止细菌和病毒的入侵的免疫抗体中最为重要的抗体。研究背景：消化道等处黏膜面上存在着大量的IgA（免疫球蛋白A），且IgA是黏膜免疫防御机制的重要组成部分。然而，至今还没有一项技术能诱导所有的黏膜面自如地生成对抗原具有特异性识别能力的IgA。本研究团队基于现行的肠道黏膜固有层的树状细胞研究和IgA诱导机制解析（NatImmunol.,NatImmunol.,JImmunol.），探讨具有IgA诱导机能的肠道型树状细胞在末梢组织处的诱导。其次，随着以下一代基因测序仪为首的基因解析技术的发展，常在微生物群解析（尤其是肠内细菌群解析）研究也逐渐盛行。近年来，肥胖、糖尿病、动脉硬化、炎症性肠病、风湿性关节炎、大肠癌、帕金森氏病等疾病与肠内细菌群的紊乱之间的关系趋于明朗化。并且已有学者发现与疾病病发直接相关的肠内细菌，我们期待肠内细菌能像胃癌中的幽门螺旋杆菌一样，为预防疾病病发可被根除。
然而，由于使用抗生药物有可能杀死有益菌，导致肠内细菌紊乱愈发严重，因此业界也在寻求能有选择性地排除常携带病原的肠内细菌的方法。
下一代基因测序仪是一种能高速读取基因序列的装置，它能在极短时间内以较低成本解析基因。
研究内容：本研究所研发的新型黏膜疫苗（图1）采用了两种受体，分别是业界熟知的天然免疫（非特异性免疫）受体即Toll样受体TLR9凝集素CpG-ODN和Dectin-1凝集素curdlan（细菌菌体成分）。使用该种黏膜疫苗后，能激活全身淋巴结上的对抗原具有特异识别能力的记忆B细胞，增加黏膜面的抗原，从而能够自如地诱导对抗原具有特异识别能力的IgA的生成。Toll样受体Toll样受体：可以识别细菌和病毒等的特有结构，发挥着病原体感应器的作用。凝集素凝集素：与特定受体特异性结合的物质。
图：疫苗接种后能特异识别抗原的血清中的IgG与IgA的变化肺炎球菌性肺炎是日本国内社区获得性肺炎的最大成因，有可能演变成致命的感染病。因此，业界对控制肺炎链球菌感染问题也进行了探讨，使用肺炎链球菌抗原制作了针对肺炎链球菌的疫苗。在疫苗接种6周后再经由鼻子服下肺炎链球菌抗原，结果发现，支气管肺泡灌洗液中能特异识别抗原的IgG和IgA明显上升。（图2A）并且，感染上肺炎链球菌的群体接种了本研究研发的新型黏膜疫苗后，也可以明显发现，肺炎链球菌的附着被阻碍，肺炎没有进一步恶化（图2B?C）。IgG（免疫球蛋白G）IgG（免疫球蛋白G与入侵细胞的细菌或病毒的抗原相结合，发挥白细胞的辅助功能。
图：新型黏膜疫苗对肺炎链球菌导致的肺炎球菌性肺炎有显著的抑制效果（A）疫苗接种6周后再经鼻服下肺炎链球菌抗原，1周后检测支气管肺泡灌洗液中能特异识别抗原的IgG和IgA数值（B?C）疫苗接种6周后经鼻服下肺炎链球菌抗原，1周后感染肺炎链球菌，解析感染2天后的菌量和组织（HE染色）另外，针对报道的因肥胖、糖尿病而增加的肠内常在细菌，研究团队制作了特异识别该细菌的疫苗，并接种在已植入肥胖人群粪便的无菌实验鼠身上，结果表明，疫苗对肥胖、糖尿病样本具有针对性改善。
GnotosbiosmouseGnotosbiosmouse：给无菌老鼠只喂养特定微生物的老鼠图：给已植入肥胖人群粪便的无菌实验鼠接种具有特异识别能力的疫苗后，高脂肪食物引发的肥胖和糖尿病得以抑制（A）体重随时间的变化（B）口服糖耐量试验的血糖值变化预期效果通过将本研究的成果--新型黏膜疫苗的方法应用到人体上，在病原体入侵门户黏膜上诱导作用力强的黏膜免疫应答产生，并希望能研发出全新概念的疫苗，做到“病发前抑制”。此外，通过将本疫苗的方法运用在以特异性疾病的肠内细菌为靶向的研究上，对当今与肠内细菌紊乱相关的各种难治之症的新治疗对象提供参考。关于资金、专利等本研究是日本医疗研究开发机构（AMED）「药品研发基础推进研究事业」（JP16ak、JP17ak）、日本学术振兴会科研费（青年研究：19K、基础研究（B）：17H、挑战性萌芽研究：15K）、武田科学振兴财团研究资助、佳能财团研究资助、theChibaUniversity-UCSanDiegoImmunologyInitiative的一环。另，本研究开发的“疫苗用佐剂、疫苗及免疫诱导方法”相关技术已获得专利。
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