胃肠道（GI）上皮是抵抗物理磨损、化学应激和病原体的保护层，也是感知（摄食状态）、营养和药物分子转运以及免疫信号传导的场所。调节这些活动有助于广泛的治疗。相反，这些功能的紊乱与疾病有关。鉴于胃肠上皮的独特作用和胃肠道沿线的特殊环境，上皮靶向研究取得了进展，包括工程化组织替代物，如上皮移植物、自体细胞片等等。
这些技术正在被研究作为恢复胃肠道上皮功能和治疗诸如2型糖尿病、克罗恩病和肠系膜缺血等疾病的潜在工具。目前，具有pH值和时间依赖性溶出特性的肠溶聚合物（包括EudragitL和FL以及EudragitS和FS）已分别广泛用于小肠和结肠的靶向药物递送。肠溶性聚合物的性能在很大程度上取决于GIpH和在不同进食条件下的转运时间。
成果简介
鉴于此，麻省理工学院GiovanniTraverso等人报告了一种胃肠道合成上皮层（GSEL）系统的开发，该系统使用了一种替代机制，用于特定的靶向和定位于小肠。该方法有两个设计理念：（i）开发用于上皮表面聚合物原位生长的组织特异性催化聚合技术；（ii）识别和应用内源性酶依赖性反应来控制特定解剖靶向的聚合物涂层效率。通过结合过氧化氢酶（CAT）和一种贻贝启发的组织粘合剂——聚多巴胺（PDA）来证明这一概念。成果以“Gastrointestinalsyntheticepitheliallinings”发表在ScienceTranslationalMedicine上。
如何实现？
一般来说，PDA聚合是一个缓慢的过程，在正常的多巴胺氧化条件下，反应受到低氧浓度的限制。研究人员利用过氧化氢催化分解过氧化氢产生氧气解决了该问题，他们以公认安全的浓度供应过氧化氢，并发现可以将PDA聚合速度提高多个数量级（倍）。如图1所示，研制的口服液含有多巴胺单体和微量过氧化氢，这些过氧化氢穿过口腔，食道和胃，在小肠腔表面诱导GSEL涂层。过氧化氢分子在小肠上皮和溶液之间自由扩散。过氧化氢扩散到肠上皮细胞或被肠上皮细胞吸收，并被细胞内CAT迅速分解成氧气，氧气从细胞中释放出来，与细胞外单体混合。这些靠近上皮表面的单体立即被氧化为低聚物，并进一步形成与暴露在上皮外的生物分子交联的聚合物，这有助于在组织上形成一层薄而牢固的PDA涂层。
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内源酶催化的PDA在小肠上皮细胞中的生长
溶液中未反应的单体和未结合的PDA将被冲走。催化PDA聚合主要发生在小肠，这是因为CAT在小肠中的表达高于胃肠道的其他部分（食道、胃和结肠）。因此，利用生物材料进行小肠靶向治疗是通过消化道中天然酶的解剖特异性分布来实现的。此外，在多个实验中均未观察到胃肠道穿孔，发炎或阻塞的临床，内镜或影像学证据。通过遵循OECD指南仔细表征GSEL的生物相容性，并确认没有口服毒性。
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GSEL涂层在猪中的体内性能
这个技术有什么用呢？
为了评估GSEL技术的治疗价值，研究人员重点研究了三种不同的临床情况：乳糖不耐症的干预，肠道葡萄糖吸收的调节以及对猪用药的给药效率的提高。
1）通过在小肠上皮上涂消化酶来应用GSEL来解决乳糖不耐症。结果表明，包被在组织上的β-半乳糖苷酶将乳糖的消化效率提高了约20倍，证明了增强或补充酶介导的肠道消化的能力。
2）此外，在肠道葡萄糖吸收的调节中评估了GSEL技术，这是2型糖尿病患者的迫切需要。已开发出一种渗透性差的涂层作为葡萄糖阻滞屏障，以最大程度地减少餐后葡萄糖吸收（降低约70％的葡萄糖反应）。
3）还扩大了GSEL的应用范围，以提高不方便方案的药物的给药效率，证明了GSEL能够持续释放治疗剂。基于GSEL的吡喹酮（一种驱虫药）给药方法在全身循环中达到了长期（超过24小时）的药物浓度（半衰期值增加了10倍），这表明有可能改善血吸虫病患者的药物剂量选择和其他频繁给药的治疗方法。
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GSEL的治疗应用
但是，对于潜在的人类应用，需要解决几个挑战：
1）其他大型动物模型（如狗和非人类灵长类动物）将需要进一步的临床前安全性研究，这将有助于进一步开发GSEL平台并使其成功转化为特定剂型（胶囊，丸剂或含有替代单体的凝胶）进行人体试验。
2）将来的人体研究将需要定期的营养评估，监测和补充。
3）另外，在内窥镜视觉引导下通过导管将GSEL溶液施用于动物，从而能够将溶液一致地递送至小肠或胃。
4）尽管预计GSEL溶液会在几秒钟内迅速通过口腔并进一步进入食道，但此处未研究溶液在口腔中的稳定性。如，口腔中H2O2的降解。
小结：
综上所述，预计GSEL技术将被广泛采用和应用。为了广泛实施，将多种治疗分子结合到GSEL系统中，并且需要对其制剂进行优化以进行有效治疗。需要更多的临床研究来测试这些剂型的治疗效果。GSEL系统具有作为各种疾病的给药和治疗平台技术的潜力。
参考文献：
JunweiLi,etal.,Gastrointestinalsyntheticepitheliallinings.ScienceTranslationalMedicine:
DOI:10./scitranslmed.abc