呼吸重症星期二
PULMONOLGYTUESDAY
EPISODE
FDARET抑制剂治疗RET融合突变的NSCLC
EurRespirJ低剂量激素+茶碱不改善COPD加重风险
CirculationCTEPH患者手术后运动功能受限的机制
Rheumatology成人特发性炎性肌病相关的、间质性肺病的预后
Science子刊A20下调促进了肺腺癌的免疫逃逸
普拉替尼（Pralsetinib）
RET基因融合突变诱导了约1-2%的非小细胞肺癌的进展，普拉替尼（Pralsetinib）是一种口服的、选择性RET抑制剂。年9月，FDA批准其用于治疗RET基因驱动的、非小细胞肺癌。
《ARROW研究：普拉替尼治疗RET融合突变阳性非小细胞肺癌》LANCETOncology，年7月(1)
ARROW研究是一项多队列、开放标签、1/2期研究，在13个国家、71个中心进行，纳入了RET融合阳性的、非小细胞肺癌患者共例，接受普拉替尼mgqdpo，直到疾病进展或出现不可耐受的不良反应。
在先前接受过铂类化疗的87例患者中，总体缓解率为61%，其中6%完全缓解；在先前没有接受过治疗的27例患者中，总体缓解率为70%，其中11%完全缓解。常见的严重不良事件为中性粒细胞减少、高血压和贫血，没有治疗相关的死亡。
结论：普拉替尼是一种耐受性良好的、治疗RET融合阳性非小细胞肺癌的药物。
慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺病（COPD）是一种以气流受限为特点的常见的呼吸系统疾病，人群患病率≥5%，其并发症发病率和死亡率高。COPD的长期气流受限特征是小气道疾病（如阻塞性毛细支气管炎）和肺实质破坏（如肺气肿）混合导致的。慢性炎症可引起结构改变、小气道狭窄及肺实质破坏；小气道丢失可促进气流受限和粘液纤毛功能障碍。
COPD的3个主要症状是呼吸困难、慢性咳嗽和咳痰；COPD最重要的危险因素是吸烟，被动吸烟、生物燃料烟雾吸入和职业粉尘也发挥了一定作用。疑似COPD患者诊断评估的基础是肺功能检查，GOLD指南定义：支气管扩张剂使用后第一秒用力呼气容积（FEV1）与用力肺活量（FVC）的比值0.7是气流受限的阈值。
相关内容：COPD肺康复训练，详见《第22期呼吸重症星期二》；COPD临床特点，详见《第72期呼吸重症星期二》；COPD氧疗，详见《第期呼吸重症星期二》；
COPD药物的临床研究结果vs真实世界结果
《真实世界的研究：COPD药物的临床研究结果vs真实世界结果》EuropeanRespiratoryJournal，年3月(2)
真实世界中许多患者被排除在临床研究纳入标准以外，该研究旨在评价真实世界中是否能够重复著名的TORCHCOPD研究的结果。这项回顾性的队列研究包括了近例COPD患者，根据治疗方案分为以下3组：对照组：不使用丙酸氟替卡松或沙美特罗；单药治疗组：沙美特罗单药；联合治疗组：联合丙酸氟替卡松-沙美特罗治疗。
联合治疗组与沙美特罗单药治疗组的疾病恶化率比值，TORCH研究中为0.88，真实世界为0.85，无统计学差异。但是联合治疗组与对照组的疾病恶化率比值，TORCH研究和真实世界存在显著差异，分别为1.3和0.75。此外，联合治疗组与沙美特罗单药治疗组的死亡和肺炎发生率比值，TORCH研究和真实世界都十分相似（0.93vs0.93；1.39vs1.47）。
结论：真实世界中，丙酸氟替卡松-沙美特罗联合治疗组与沙美特罗单药组的相对疗效比较，与TORCH结果是一致的。但是，联合治疗组与对照组比较却无法重复TORCH研究的结果。应该对真实世界中、被临床研究排除的患者群体进行分析，为COPD治疗决策提供了更贴近临床的指导。
使用上一年的AECOPD发作次数指导治疗合适吗？
《ECLIPSE研究和SPIROMICS研究的事后分析：是否应该使用前一年COPD急性加重的次数来指导治疗?》EuropeanRespiratoryJournal，年2月(3)
目前个体治疗建议很大程度上是根据前一年COPD急性加重的频繁来制定的。作者对ECLIPSE研究和SPIROMICS研究进行了事后分析。
虽然这两个队列中个体的AECOPD年发病次数是相对稳定的；但是，个别患者每年都有显著的变化。对于那些0.8-3.1事件/年的患者而言，仅出于随机性，患者每年加重频率的变化就会超过30%；1.2-2.2事件/年的患者而言，频率的随机变化在45%以上。
结论：虽然AECOPD年发病次数是稳定的，但是个体发作次数的随机变化不稳定的，因此单纯使用上一年的数据制定治疗方案的策略应该受到质疑。仍需要评估使用多长时间病史、或多变量预测模型指导治疗更准确。
低剂量激素+茶碱不改善COPD加重风险
《TASCS研究：低剂量糖皮质激素和茶碱对COPD急性加重风险的影响》EuropeanRespiratoryJournal，年7月(4)
糖皮质激素和茶碱价格低廉，在许多中低收入国家中广泛使用。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，纳入了例症状性的、中度至极重度COPD患者，随机分组接受：安慰剂治疗、小剂量茶碱mgbid、或小剂量茶碱mgbid+低剂量强的松5mgpoqd，连续48周。75.7%男性，平均年龄64.4岁，平均第一秒用力呼气量（FEV1）1.1L。
这三种治疗方案的年恶化率之间没有统计学差异：茶碱+强的松组为0.89，茶碱组为0.86，安慰剂组为1.00。住院率、FEV1、圣乔治呼吸问卷评分和COPD测试评分等的次要结果，在治疗组之间没有统计学意义的差异。严重不良事件组间十分相似。
结论：与安慰剂相比，小剂量茶碱联合或不联合强的松并不会降低COPD恶化率或其他次要终点。
COPD药物治疗可改善肺功能下降率
《系统回顾：COPD患者的药物治疗与肺功能下降的关系》AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine，年3月(5)
药物治疗可改善COPD患者健康状况、恶化率和症状，但是否改变COPD患者第一秒用力呼气量（FEV1）的下降仍有争议。该研究对安慰剂对照的药理学试验进行了系统回顾，目的是评价药物治疗是否能缓解FEV1恶化的问题。研究共纳入了9项研究、例患者的数据。
与安慰剂相比，积极治疗组FEV1每年的下降率减少5.0ml（P0.）。而且，在同一个研究中，积极治疗组和安慰剂组间的FEV1相对差异，与健康状况及加重率的变化结果一致。
结论：COPD药物治疗可改善肺功能下降率。
肺动脉高压
肺高压的特征是肺动脉压升高，静息时平均≥20mmHg，肺血管阻力（PVR）≥3Wood单位。WHO将肺高压分为5型：1型，肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension，PAH）；2型，左心疾病导致的肺高压；3型，慢性肺病/低氧血症导致的肺高压；4型，肺动脉阻塞导致的肺高压；5型，多因素机制导致的肺高压。肺动脉高压特指1型肺高压，包括特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、肺小动脉病变所致的肺动脉高压（如结缔组织病、HIV感染、门静脉高压、先天性心脏病、血吸虫病或某些药物）。
晚期肺高压治疗效果差，建议早发现早治疗。除针对基础疾病的治疗外，可应用的药物包括：前列环素通路激动剂（包括依前列醇epoprostenol、曲前列尼尔treprostinil、伊洛前列素iloprost、赛乐西帕selexipag），内皮素受体拮抗剂（ERA，包括波生坦bosentan、马西替坦macitentan、安利生坦ambrisentan），5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂（包括西地那非sildenafil、他达拉非tadalafil、伐地那非vardenafil）、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂（包括利奥西呱riociguat），血管反应试验阳性者可选用二氢吡啶或地尔硫卓类的钙通道阻滞剂。对于重度症状性肺动脉高压患者，可考虑采用右向左分流的、房间隔造口术。双肺移植或心肺移植是特定患者最后的有效治疗手段。
慢性血栓栓塞性肺高压（chronicthromboembolicpulmonaryhypertension，CTEPH）的治疗原则略有不同，首先推荐终生抗凝，并且积极评估是否有肺血栓动脉内内膜切除术的指征，因为治疗外科手术可能治愈CTEPH。
相关内容：肺动脉高压-临床特点和治疗，详见《第82期呼吸重症星期二》和《第期呼吸重症星期二》。
识别系统性硬化中的早期肺动脉高压生物标志物
《DETECT研究：识别系统性硬化中的早期肺动脉高压生物标志物》EuropeanRespiratoryJournal，年7月(6)
肺动脉高压是系统性硬化的严重并发症之一。该研究的目的是开发血液学的生物标志物，以早期发现并诊断肺动脉高压。该研究纳入77例系统性硬化相关肺动脉高压患者和80例不合并肺动脉高压的系统性硬化的患者，使用蛋白质组学筛查了个蛋白质。
分析确定了一组8种蛋白质：胶原IV、内皮抑素（endostatin）、胰岛素样生长因子结合蛋白2和7（IGFBP-2、IGFBP-7）、基质金属蛋白酶2、神经肽-1（neuropilin-1）、N端前脑利钠肽和晚期糖基化终末产物受体（RAGE）。用这一组蛋白诊断肺动脉高压的敏感性为65.1%，特异性为69.0%。
结论：这一组8个蛋白生物标志物可用于系统性硬化患者肺动脉高压的早期检测。
当代治疗结缔组织病相关的肺动脉高压降低了致残/致死风险
《荟萃分析：当代治疗结缔组织病相关性肺动脉高压患者的长期预后》ArthritisRheumatology，年5月(7)
该研究讨论了现代针对肺动脉高压的治疗方案是否对结缔组织病相关肺动脉高压也有效。这项荟萃分析包括了11项随机对照试验、共例患者。
现代针对肺动脉高压的研究治疗使肺动脉高压人群的致残/致死风险降低了36%（风险比0.64；P0.），使结缔组织病相关的肺动脉高压的致残/致死风险也降低了36%（风险比0.64；P0.）。但是，与所有的肺动脉高压患者相比，结缔组织病相关的肺动脉高压患者的生存率更低，3年生存率分别为62%和72%；年后生存率有所改善，3年生存率从71%升高到73%。
结论：当代治疗结缔组织病相关的肺动脉高压降低了致残/致死风险，但是，总体而言，结缔组织病相关的肺动脉高压患者的死亡风险仍高于肺动脉高压患者。这类患者早发现早治疗是十分必要的。
CTEPH患者手术后运动功能受限的机制
《病例对照研究：慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者手术后运动功能受限的机制》Circulation，年6月(8)
运动耐受性差是慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者致残的主要原因之一，一般认为发病机制包括通气/灌注不匹配、肺血管阻力增加、右心功能障碍等。肺血栓动脉内膜切除术和肺血管球囊成形术可显著改善血流动力学状态，即使如此患者的运动能力往往无法回到正常水平。该研究旨在阐明此类患者肺血管介入治疗前后、运动功能受限的原因。研究纳入了20例慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者和20例健康对照组，进行了心脏MRI和有创性血流动力学监测，并评估了10例肺血栓动脉内膜切除术、或球囊血管成形术后的病理生理改变。
与对照组相比，慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者的峰值VO2显著降低（56%vs%；P0.0），这种差异与心输出量、动脉氧含量、骨骼肌扩散能力和肺扩散能力等多种因素相关。肺血管手术后，患者的峰值VO2显著升高（从12.5ml/kg/min升高至17.8mL/kg/min；P=0.），但仍然只是同年龄正常人的70%。这可能是因为心输出量和肺扩散能力增加，但运动峰值VO2变化、骨骼肌扩散能力没有变化。
结论：慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者在氧气使用的中所有步骤都明显受损，从而导致运动能力显著下降。肺血管干预只能部分纠正氧传递的过程，仍需要额外的治疗提高功能能力。
PDE5i效果不佳的肺动脉高压患者换用利奥西呱可改善预后
《REPLACE研究：肺动脉高压患者中换用利奥西呱vs磷酸二酯酶-5抑制剂维持治疗》LANCETRespiratoryMedicine，年6月(9)
可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂利奥西呱和磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5i）已被批准用于治疗肺动脉高压，它们的药理作用是通过不同机制作用于同一途径。本研究旨在评价对于PDE5i治疗不佳的肺动脉高压患者，换用利奥西呱还是PDE5i维持治疗效果更好。REPLACE研究是一项多国多中心、开放标签、随机对照试验，共例患者被随机分配至PDE5i维持治疗组（西地那非≥60mgqdpo或他达拉非20～40mgqdpo）、或利奥西呱≤2.5mgtidpo，随访24周。
利奥西呱组41%的患者病情缓解，PDE5i组仅20%（优势比2.78；P=0.）。利奥西呱组有1例患者因肺动脉高压恶化住院，PDE5i组有10例（P=0.）。利奥西呱组最常见的不良事件是低血压、头痛和消化不良；PDE5i组最常见的不良事件是头痛、咳嗽和上呼吸道感染。在研究期间，PDE5i组有4例患者死亡。
结论：虽然这两种治疗都是通过NO可溶性鸟苷酸环化酶-环鸟苷单磷酸途径起效的，但是对于PDE5i治疗效果不佳的患者而言，换用利奥西呱仍可能有额外的获益。
免疫科呼吸科
《回顾性研究：成人特发性炎性肌病相关的、间质性肺病的预后》Rheumatology，年3月(10)
皮肌炎（dermatomyositis，DM）和多发性肌炎（polymyositis，PM）都属于特发性炎性肌病，其共同特点是近端骨骼肌无力伴有肌肉炎症。研究探讨了不同临床/血清学表型的、特发性炎性肌病相关的、间质性肺病（IIM-ILD）的预后因素。这项回顾性分析纳入了个特发性炎性肌病病例，其中人存在间质性肺病。
其中临床上，无肌病皮肌炎、皮肌炎、多发性肌炎组中存在间质性肺病的发生率分别为92.7%、73.6%和55.1%（P0.01）。年龄50岁的、男性患者，出现特发性炎性肌病相关的、间质性肺病，则死亡率最高；总体而言皮肌炎相关的间质性肺炎死亡率高于多发性肌炎组。抗合成酶抗体（ASA）阴性的患者间质性肺病发生率较低（72.4%vs95.2%，P0.01）。黑色素瘤分化相关蛋白-5（MDA5）阴性的患者间质性肺病发生率也较低（72.1%vs97.8%；P0.01）；而且黑色素瘤分化相关蛋白-5（MDA5）阴性的患者的死亡率也较低。
结论：特发性炎性肌病患者的临床表现和抗体水平，与间质性肺病患病率和预后相关。
A20下调促进了肺腺癌的免疫逃逸
《基础研究：A20下调促进了肺腺癌的免疫逃逸》ScienceTranslationalMedicine，年7月(11)
炎症是众所周知的肺肿瘤发生的驱动因素。肿瘤细胞逃脱严密监控的一种策略就是减少抗炎蛋白TNFα诱导蛋白3（TNFAIP3）的表达，TNFAIP3也被称为A20。在肺癌患者和小鼠模型中，肿瘤细胞内在的A20缺失促进了肺部肿瘤新生，而且CD8+T细胞介导的免疫监视水平下降。
在小鼠中，这种效应完全依赖于细胞对IFN-γ信号的敏感性增加，这是通过TBK1异常激活、下游信号STAT1和PD-L1高表达完成的。STAT1的下游，PD-L1在A20敲除的肺肿瘤中高表达。因此，免疫检查点抑制剂治疗对A20敲除的肺肿瘤的疗效很好。此外，研究还发现携带A20功能缺失型基因突变的黑色素瘤患者，使用抗PD-L1治疗后生存期更长。
结论：A20是调节TBK1-STAT1-PD-L1轴的主要免疫检查点，可能成为改善免疫治疗疗效的靶点。参考文献
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